MATERI KESEHATAN
MATERI
POKOK :
APOPTOSIS
1. Definisi
2. Gen- gen yang berperan dalam apoptosis
3. Mekanisme apoptosis
Apoptosis
berasal dari bahasa Greek , yang artinya
gugurnya putik bunga ataupun daun dari
batangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F ,
Wyllie A.H , Currie A.R mempublikasikan
artikel Britis h Journal Of Cancer
dengan judul : Apoptosis: a basic bioligical phenomen wit h wide ranging
implication in tissue kinetic. Artikel
ini menjelaskan tentang proses kematian
normal pada sel yang disebut dengan apoptosis. Apoptosis adalah mekanisme kematian sel yang terprogram yang penting
dalam berbagai proses biologi.
Kematian
sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan
pada organisme multiseluler. Sel yang
mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis
sel ini dikontrol dan diregulasi, sel
yang mati ke mudian difagosit oleh makrofag.
2. Gen-
gen yang berperan dalam apoptosis
Ada dua
sebab mengapa sel melakukan bunuh diri (Apoptosis), yaitu: 1) Dalam pertumbuhan
suatu organisme apoptosis sama dibutuhkan seperti mitosis. Apoptosis diperlukan
dalam perkembangan organisme seperti pada metamorfosis dan pembentukan organ
tertentu (misalnya menghilangkan selaput antara jari-jari). Demikian pula pada
menstruasi dan pembentukan sinaps antar neuron terjadi apoptosis. 2) Untuk
menghilangkan sel-sel yang mungkin merupakan ancaman terhadap organisme seperti
sel-sel yang terinfeksi virus. Dalam hal ini sel limfokin sitotoksik akan
membunuh sel yang mengandung virus.
Keputusan
suatu sel melakukan apoptosis tergantung dari kesetimbangan pemicu positif yang
diperlukan untuk terus bertahan hidup dan yang negatif yang mengarah ke
apoptosis. Untuk dapat bertahan hidup suatu sel harus terus menerus menerima
rangsang dari sel-sel lain serta tetap melekat (adhesi) pada permukaan tempat
sel tersebut tumbuh. Contoh pemicu positip antara lain ; faktor pertumbuhan
(growth factor) neuron dan interleukin-2 (IL-2) yang merupakan factor penting
dalam mitosis limfosit.
Pemicu
negatif dapat berupa oksidan yang menyebabkan kerusakan DNA atau
senyawa-senyawa lain seperti obat kemoterapi serta sinar-X dan sinar-UV.
Akumulasi protein yang tidak melipat sempurna dalam struktur tersiernya juga
merupakan suatu pemicu negatif. Kematian sel juga dapat terjadi jika ditemukan
‘aktivator kematian sel’ seperti faktor tumor nekrosis (TNF-α) dan limfotoksin
(TNF-β) yang mengikat reseptor TNF serta Fas Ligand (FasL) yang mengikat
reseptor Fas yang dikenal juga dengan nama CD 95.
Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis
terjadi kematian sel tidak terkontrol. Sel yang
mati pada nekrosis akan membesar dan kem udian hancur dan lis is pada
satu daerah yang merupakan respon
terhadap inflamasi. Pada apoptosis
sel-sel yang mati memberikan sinyal yang
diperantarai oleh beberapa gen yang mengkode protei n untuk enzym pencernaan
yang disebut dengan caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cyst
ein protease yang akan aktif pada
perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktif pada destruksi sel
tersebut.
Fungsi Apoptosis
Kematian sel melalui apoptosis
merupakan fenomena yang normal, yaitu
terjadi eliminasi sel yang tidak
diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan untuk :
a.
Terminasi sel
Apoptosis dapat terjadi
pada sel yang mengalami kerusak an yang
tidak bisa di repair,infeksi virus,
keadaan yang mengak ibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA akibat ionisasi radiasi maupun
bahankimia toxic juga dapat mencetuskan
apoptosis melalui aktivasi tumor
supresor gen p53. Keputusan untuk
apoptosis dapat berasal dari sel itu
sendiri, dari jaringan disekitarn ya ataupun dari sel yang termasuk dalam immune system. Pada keadaan ini fungsi apopt
osis adalah untuk mengangkat sel
yang rusak, mencegah sel menjadi
lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan mencegah penyebaran infeksi virus.
b.
Mempertahankan homeostasis
Pada organisme dewasa, jumlah
sel dalam suatu organ atau jaringan
harus berada dalam keadaan yang relatif
konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam homeostasis yang dibutuhkan
oleh ma khluk hidup untuk mempertahankan
lingkungan internalnya. Keseimbangan (homeostasis) ini dapat te rcapai
bila kecepatan mitosis pada jaringan
seimbang dengan kematian sel. Bila
keseimbangan ini terganggu, maka
akan dapat mengakibatkan :
Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi
daripada kecepatan kematian sel terbentuk
tumor
Bila kecepatan pembelahan sel
lebih rendah dari kecepatan kematian sel
jumlah sel menjadi berkurang.
c.
Perkembangan embryonal
Kematian sel yang terprogram
merupak an bagian dari perkembangan jaringan.
Pada masa embryo , perkembangan suat u jaringan atau organ didahului
oleh pembelahan sel dan diferensiasi sel
ya ng besar-besaran dan kemudian dikoreksi
melalui apoptosis. Contoh: bila
terjadi gangguan proses apoptosis ,
berupa diferensiasi inkomplit pada pembelahan jari-jari akan mengakibatkan
syndactyly.
d.
Interaksi limfosit
Perkembangan limfosit B dan
Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu proses yang kompleks , yang akan mem buang
sel-sel yang berpotensi menjadi rusak.
Cytotoksik T sel dapat secara langsung
menginduksi apoptosis pada sel melalui
terbukanya suatu celah pada target
membran dan pelepasan zat-zat kimia
untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi perforin, granul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapat mengaktivasi caspase melalui pemecahan residu aspartat.
e.
Involusi hormonal pada usia dewasa.
Apoptosis dapat terjadi misalnya
pada pel epasan sel endometrium selama siklus
menstruasi, regresi pada pay udara setelah masa menyusui dan atresia
folikel ovarium pada menopause.
3. Mekanisme apoptosis
Mekanisme
apoptosis sangat kompleks dan rumit. Secara garis besarnya apoptosis
dibagi menjadi 4 tahap, yaitu :
1. Adanya signal kematian (penginduksi
apoptosis).
2. Tahap integrasi atau pengaturan
(transduksi signal, induksi gen apoptosis yang berhubungan, dll)
3. Tahap pelaksanaan apoptosis
(degradasi DNA, pembongkaran sel, dll)
4. Fagositosis.
Signal Penginduksi Apoptosis
Apoptosis
tidak memerlukan suatu proses transkripsi atau translasi. Molecular machine yang dibutuhkan untuk
kematian sel dianggap mengalami dormansi dan hanya memerlukan aktivasi yang
cepat. Signal yang menginduksi apoptosis bisa berasal dari ekstraseluler dan
intraseluler.
Signal
ekstraseluler contohnya hormon hormon. Hormon tiroksin menginduksi apoptosis
pada ekor tadpole. Apoptosis juga bisa
dipicu oleh kurangnya signal yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup seperti
growth factor. Sel lain, sel berhubungan dengan sel yang berdekatanjuga bisa
memberikan signal untuk apoptosis. Signal intraseluler misalnya radiasi
ionisasi, kerusakan karena oksidasi radikal bebas, dan gangguan pada siklus
sel. Kedua jalur penginduksi tersebut
bertemu di dalam sel, berubah menjadi famili protein pengeksekusiutama yang
dikenal sebagai caspase. Sel yang
berbeda memberikan respon yang berbeda terhadap penginduksi apoptosis. Misalnya
sel splenic limfosit akan mengalami apoptosis saat terpapar radiasi ionisasi,
sedangkan sel myocyte tidak mengalami apoptosis untuk pemaparan yang sama.
Tahap Pelaksanaan Apoptosis
Sinyal
apoptosis bisa terjadi secara intraseluler dan ekstraseluler. Jalur ekstrinsik
(ekstraseluler) diinisiasi melalui stimulasi dari reseptor kematian (death
receptor) sedangkan jalur intrinsik diinisiasi melalui pelepasan faktor signal
dari mitokondria dalam sel. Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat
sinyal sel, yang dapat berasal dari
pencetus ekstrinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan
cytokine. Semua sinyal tersebut harus
dapat menembus membran plasma ataupun
transduksi untuk dapat menimbulkan
respon.
Sinyal
intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel
sebagai respon terhadap stress dan
akhirnya dapat mengakibatkan kematian
sel. Pengikatan reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi,
kekurangan nutrisi, infeksi virus dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat m
enimbulkan pelepasan sinyal apoptosis
intrinsik melalui kerusakan sel. Sebelum terjadi proses kematian sel
melalui enzym, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan pathway kematian sel
melalui regulasi protein. Pada regulasi
ini terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu :
melalui mitokondria dan penghantaran
sinyal secara langsung melalui adapter protein.
1. Ektrinsik Pathway (di
inisiasi oleh kematian receptor)
Pathway
ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada
berbagai sel. Reseptor kematian
merupakan bagian dari reseptor tumor
nekrosis
faktor yang terdiri dari
cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal
apoptotic. Reseptor kematian
yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang
dihubungkan dengan protein Fas
(CD95) . Pada saat Fas berikatan dengan
ligandnya, membran menuju ligand
(FasL). Tiga atau lebih molekul Fas bergabung
dan cytoplasmic death
domain membentuk binding site untuk adapter protein,
FADD (Fas –associated death
domain). FA DD ini melekat pada reseptor kematian
dan mulai berikatan dengan
bentuk inaktif da ri caspase 8. Molekul procaspase 8
ini kemudian dibawa keatas dan
kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif.
Enzym ini kemudian mencetuskan
cascade aktifasi caspase dan kemudian
mengaktifkan procaspase lainnya
dan mengak tifkan enzym untuk mediator pada
fase eksekusi. Pathway ini dapat
dihambat oleh protein FLIP, tida k
menyebabkan pecahnya enzym procaspase 8
dan tidak menjadi aktif.
2. Intrinsik (Mitokondrial)
Pathway
Pathway
ini terjadi oleh karena adanya
permeabilitas mitokondria dan pelepasan
molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor
kematian. Faktor pertumbuhan dan siinyal lainny a dapat merangsang pembentukan
protein antiapoptosis Bcl2, yang
berfungsi sebagai regulasi apoptosis.
Protein anti apoptosis yang utama
adalah: Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada
keadaan normal terdapat pada membrane
mitokondria dan sitoplasma. Pada saat sel mengalami stress, Bc l-2 dan Bcl-x
menghilang dari membran mitokondria dan
digantikan ol eh pro-apoptosis protein, s eperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bc l-x menurun,
permeabilita s membran mitokondria
meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu
protein tersebut adalan cytoc hrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan mengakti
vasi caspase-9. Protein mitokondria
lainnya, seperti Apoptosis Inducing Fa ctor (AIF)memasuki sitoplasma
dengan berbagai inhibitor apoptosis
yang pada keadaan normal untuk
menghambat aktivasi caspase.
1. Eksekusi
Setelah
sel menerima sinyal yang ses uai untuk apoptosis, selanjutnya organela- organela sel akan mengalami degradasi yang
diaktifasi oleh caspase proteolitik.
Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan :
a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena
pemecahan proteinaseous sitoskeleton
oleh caspase
b. Sitoplasma tampak lebih padat
c. Kromatin menjadi ko ndensasi dan fragmentasi
yang padat pada membran inti
(pyknotik). Kromatin berkelompok
di bagian perifer , dibawah membran inti
menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.
d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang
ada didalamnya pecah menjadi
fragmen-fragmen (karyorheksis).
Degr adasi DNA ini mengakibatkan inti terpecah menjadi beberapa
nukleosomal unit
e. Membran sel memperli hatkan
tonjolan-tonjolan ya ng iregular / blebs pada
sitoplasma
f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang
disebut dengan apoptotic bodies.
g.
Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.
2. Pengangkatan sel yang mati
Sel yang mati pada tahap akhir
apoptosis me mpuyai suatu fagositotik molekul pada permukaannya ( cth : phosphatidylserine) .
Phosphatidylserine ini pada keadaan normal berada pada permukaan cytosolic
dari plasma membran, tetapi pada
proses apoptosis tersebar pada permukaan e kstraseluler melalui
protein scramblase. Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang mempunyai reseptor yang sesuai, seper ti
makrofag. Selanjutnya sitoskeleton
memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel
yang mati melalui fagosit terjadi tanpa
disertai dengan respon inflamasi.
