MATERI KESEHATAN
MATERI
POKOK :
Mutasi Genetik dan polimorfisme
1. Definisi
2. Mutasi yang menyebabkan terjadinya kanker
3. Mekanisme polimorfisme
Mutasi
Gen dan Mutasi Kromosom - Mutasi adalah suatu perubahan yang terjadi pada bahan
genetik yang menyebabkan perubahan ekspresinya. Perubahan bahan genetik dapat
terjadi pada tingkat pasangan basa, tingkat satu ruas DNA, bahkan pada tingkat
kromosom.
Peristiwa
terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Sedangkan, individu yang mengalami
mutasi sehingga menghasilkan fenotip baru disebut mutan. Faktor yang
menyebabkan mutasi disebut mutagen. Untuk lebih mengetahui tentang mutasi, mari
cermati uraian di bawah ini.
1. Mutasi Gen (Mutasi Titik)
Mutasi
gen atau mutasi titik adalah mutasi yang terjadi karena perubahan pada satu
pasang basa DNA suatu gen. Perubahan DNA menyebabkan perubahan kodon-kodon RNA
d, yang akhirnya menyebabkan perubahan asam amino tertentu pada protein yang
dibentuk. Perubahan protein atau enzim akan menyebabkan perubahan metabolisme
dan fenotip organisme. Besar kecilnya jumlah asam amino yang berubah akan
menentukan besar kecilnya perubahan fenotip pada organisme tersebut. Ada dua
mekanisme mutasi gen, yaitu subtitusi pasangan basa dan penambahan atau
pengurangan pasangan basa.
a. Subtitusi pasangan basa
Subtitusi
pasangan basa ialah pergantian satu pasang nukleotida oleh pasangan nukleotida
lainnya. Subtitusi pasangan basa ada dua macam, yaitu transisi dan tranversi. Transisi adalah penggantian satu basa purin
oleh basa purin yang lain, atau penggantian basa pirimidin menjadi basa
pirimidin yang lain. Transisi sesama basa purin, misalnya basa adenin
diganti menjadi basa guanin atau sebaliknya. Sedangkan, transisi sesama basa
pirimidin, misalnya basa timin diganti oleh basa sitosin atau sebaliknya.
Tranversi adalah penggantian basa purin oleh
basa pirimidin, atau basa pirimidin oleh basa purin.
Tranversi basa purin oleh basa pirimidin, misalnya basa adenin atau guanin
diganti menjadi basa timin atau sitosin. Tranversi basa pirimidin oleh basa
purin, misalnya basa timin atau sitosin menjadi basa adenin atau guanin.
Subtitusi
pasangan basa ini kadang-kadang tidak menyebabkan perubahan protein, karena
adanya kodon sinonim (kodon yang terdiri atas tiga urutan basa yang berbeda,
tetapi menghasilkan asam amino yang sama). Misalnya, basa nitrogen pada DNA
adalah CGC menjadi CGA sehingga terjadi perubahan kodon pada RNA-d dari GCG
menjadi GCU. Sedangkan, asam amino yang dipanggil sama, yaitu arginin.
b. Penambahan atau pengurangan
pasangan basa
Mutasi
gen yang lain adalah perubahan jumlah basa akibat penambahan atau pengurangan
basa. Penambahan atau pengurangan basa pada DNA dapat menyebabkan perubahan
sederetan kodon RNA-d yang terdapat di belakang titik perubahan tersebut,
berarti juga akan terjadi perubahan asam amino yang disandikan melalui RNA-d
tersebut. Akibat lain dari penambahan atau pengurangan basa adalah terjadinya
pergeseran kodon akhir pada RNA-d. Pergeseran kodon akhir menyebabkan rantai
polipeptida mutan menjadi lebih panjang atau lebih pendek. Mutasi ini disebut
juga mutasi ubah rangka karena menyebabkan perubahan ukuran pada DNA maupun
polipeptida.
Mutasi
ubah rangka ini dapat dibedakan menjadi dua, yaitu penambahan basa (adisi) dan
pengurangan basa (delesi).
Mutasi
karena penambahan basa, misalnya basa DNA awalnya AGC-GTC menjadi TAG-CGT-C… .
Sedangkan, jika basa DNA tersebut mengalami pengurangan basa maka urutannya
menjadi GCG-TC... . Penambahan atau pengurangan basa dapat terjadi di bagian
awal, di tengah, atau di akhir.
2. Mutasi Kromosom
Selain
terjadi pada tingkat gen, mutasi juga dapat terjadi pada tingkat kromosom, atau
disebut juga aberasi kromosom. Mutasi kromosom ini mengakibatkan perubahan
sejumlah basa yang berdampingan pada rantai DNA atau perubahan runtunan
nukleotida dalam suatu ruas gen sehingga akibat yang ditimbulkan pada fenotip
individu menjadi lebih nyata.
Mutasi
kromosom dapat dibedakan menjadi dua, yaitu mutasi yang diakibatkan oleh
perubahan struktur kromosom karena hilang atau bertambahnya segmen kromosom,
dan perubahan jumlah kromosom. Mutasi kromosom ini biasanya diakibatkan oleh
kesalahan pada waktu meiosis melalui peristiwa pautan, pindah silang, atau
gagal berpisah.
A. Perubahan struktur kromosom
Perubahan
struktur kromosom merupakan penataan kembali struktur kromosom akibat
terjadinya delesi, duplikasi, inversi, dan translokasi kromosom.
1) Delesi kromosom
Delesi
adalah mutasi akibat hilangnya dua atau lebih nukleotida yang berdampingan.
Apabila rangkaian basa yang hilang merupakan suatu ruas yang lebih kecil dari
panjang gen, maka gen tersebut akan bermutasi, tetapi bila rangkaian nukleotida
yang hilang lebih besar dari ruas suatu gen, maka gen tersebut akan hilang dari
kromosom.
Contoh
delesi kromosom terjadi pada kromosom X Drosophila melanogaster yang berukuran
lebih pendek. Mutan ini bersifat resesif dan letal, dapat hidup hanya dalam
bentuk heterozigot.
2) Duplikasi kromosom
Duplikasi
adalah mutasi yang terjadi karena penambahan ruas kromosom atau gen dengan ruas
yang telah ada sebelumnya. Sehingga, terjadi pengulangan ruas-ruas DNA dengan
runtunan basa yang sama yang mengakibatkan kromosom mutan lebih panjang.
Contoh
perubahan fenotip akibat proses duplikasi adalah gen bar pada Drosophila
melanogaster. Penambahan gen pada kromosom lalat buah ini mengakibatkan
peningkatan enzim tertentu yang menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme.
3) Inversi kromosom
Inversi
adalah penataan kembali struktur kromosom yang terjadi melalui pemutaran arah
suatu ruas kromosom sehingga kromosom mutan mempunyai ruas yang runtunan
basanya merupakan kebalikan dari runtunan basa kromosom liar. Misalnya pada
satu ruas kromosom terdapat urutan ruas ABCDEF, setelah inversi diperoleh ruas
AEDCBF. Jadi, terjadi pemutaran ruas BCDE.
Inversi
dapat dibagi menjadi dua macam, yaitu: inversi parasentrik dan inversi
perisentrik. Inversi parasentrik, yaitu bila sentromer berada di luar ruas yang
terbalik. Dan inversi perisentrik, yaitu bila sentromer terdapat dalam segmen
yang berputar.
4) Translokasi kromosom
Translokasi
adalah mutasi yang terjadi akibat perpindahan ruas DNA (segmen kromosom) ke
tempat yang baru, baik dalam satu kromosom atau antarkromosom yang berbeda.
Bila terjadi pertukaran ruas antarkromosom, disebut translokasi resiprok.
Sedangkan, translokasi tidak resiprok adalah berpindahnya segmen kromosom ke
kromosom yang lain tanpa pertukaran sehingga kromosom menjadi lebih panjang.
B. Perubahan jumlah kromosom
Makhluk
hidup dalam satu spesies memiliki jumlah kromosom yang sama, sedangkan pada
spesies yang berbeda memiliki jumlah kromosom yang berbeda pula. Jumlah
kromosom tersebut dapat berbeda dalam satu spesies karena terjadi mutasi.
Perubahan jumlah kromosom tersebut biasanya terjadi pada waktu terjadinya
meiosis pada saat terjadi pindah silang atau gagal berpisah.
Ada dua
jenis perubahan jumlah kromosom, yaitu aneuploidi (penambahan atau pengurangan
satu atau beberapa kromosom pada satu ploidi) dan euploidi (penambahan atau
kehilangan keseluruhan kromosom dalam satu ploidi).
1) Aneuploidi
Organisme
aneuploidi adalah organisme yang jumlah kromosomnya terdapat penambahan atau
kehilangan satu atau beberapa kromosom pada genomnya. Yang banyak ditemui
adalah individu dengan penambahan atau pengurangan satu kromosom. Dengan
penambahan satu kromosom (2n + 1), maka dalam inti akan ada satu nomor kromosom
dengan tiga homolog (trisomi), sedangkan nomor yang lainnya tetap mengandung
dua kromosom.
Kebalikannya,
melalui pengurangan satu kromosom (2n – 1) akan dihasilkan individu monosomi,
yaitu yang mengandung hanya satu kromosom tanpa pasangan homolognya. Aneuploidi
terbentuk karena adanya ketidakseimbangan segregasi kromosom dalam proses
meiosis.
Aneuploidi
adalah perubahan jumlah n-nya. Aneuploidi dibagi menjadi 2, yaitu: >>
Allopoliploidi, yaitu n-nya mengganda sendiri karena kesalahan meiosis.
>> Autopoliploidi, yaitu perkawinan atau hibrid antara spesies yang
berbeda jumlah set kromosomnya.
Aneusomi
adalah perubahan jumlah kromosom. Penyebabnya adalah anafase lag (peristiwa
tidak melekatnya beneng-benang spindel ke sentromer) dan non disjunction (gagal
berpisah).
Aneusomi
pada manusia dapat menyebabkan:
1.
Sindrom Turner, dengan kariotipe (22AA+X0). Jumlah kromosomnya 45 dan
kehilangan 1 kromosom kelamin. Penderita Sindrom Turner berjenis kelamin
wanita, namun ovumnya tidak berkembang (ovaricular disgenesis).
2.
Sindrom Klinefelter, kariotipe (22 AA+XXY), mengalami trisomik pada kromosom
gonosom. Penderita Sindrom Klinefelter berjenis kelamin laki-laki, namun
t-stisnya tidak berkembang (testicular disgenesis) sehingga tidak bisa
menghasilkan sp-rma (aspermia) dan mandul (gynaecomastis) serta pay-daranya
tumbuh.
3.
Sindrom Jacobs, kariotipe (22AA+XYY), trisomik pada kromosom gonosom. Penderita
sindrom ini umumnya berwajah kriminal, suka menusuk-nusuk mata dengan benda
tajam, seperti pensil,dll dan juga sering berbuat kriminal. Penelitian di luar
negeri mengatakan bahwa sebagian besar orang-orang yang masuk penjara adalah
orang-orang yang menderita Sindrom Jacobs.
4.
Sindrom Patau, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada kromosom autosom. kromosom
autosomnya mengalami kelainan pada kromosom nomor.
5.
Sindrom Edward, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada autosom. Autosom mengalami
kelainan pada kromosom nomor 16,17, atau 18. Penderita sindrom ini mempunyai
tengkorak lonjong, bahu lebar pendek, telinga agak ke bawah dan tidak wajar.
2. Mutasi penyebab Kanker
Setiap
kanker yang timbul- berasal dari “Mutasi“ atau perubahan gen. Jarang sekali
kanker diwariskan dari orang tua kepada anak. Sebagian besar dari penyakit
kanker- muncul seiring perjalanan hidup seseorang. Satu dari 100 trilyun
sel-sel yang ada dalam tubuh kita suatu saat bisa saja mengalami kemunduran,
yakni perubahan dari sel-sel sehat yang berfungsi normal menjadi sel-sel tumor.
Proses transformasi sel normal menjadi sel ganas melalui displasi terjadi
melalui mekanisme yang sangat rumit, tetapi secara umum mekanisme
karninogenesis ini terjadi melalui tiga tahap, salah satunya yaitu Inisiasi
adalah proses yang melibatkan mutasi genetik yang menjadi permanen dalam DNA
sel. Dipicu oleh insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) à initiated
cells. Sel-sel masih mirip dengan sel normal.
Perubahan
yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar UV, sinar X dan
bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk bahan-bahan kimia penyebab
kanker adalah Benzopyrene (salah satunya), yakni zat berbahaya yang terjadi
akibat adanya pembakaran. Benzopyrene biasa ditemukan pada produk-produk yang
dimasak dengan api atau pengasapan. Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah
zat tertentu yang secara kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang
kemudian mengakibatkan terjadinya perubahan struktur DNA.
Perubahan
ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya menguntungkan proses
“Mutasi.” Semakin lama seseorang mengkonsumsi tembakau, maka semakin besar pula
zat-zat penyebab kanker yang dihisap oleh si perokok, sehingga semakin tinggi
pula resiko- bahwa zat-zat penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan
menjadi pemicu terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko terjadinya
“Mutasi” akan semakin bertambah seiring dengan pertambahan usia, hal ini
dikarenakan tubuh seseorang yang semakin berumur bekerja tak seoptimal dulu.
Inilah yang dengan mudah bisa memicu terjadinya kesalahan pada pembelahan sel.
Onkogen
adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen pada sel
normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut
proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif.
Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein
mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino
tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah
dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi
titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka
mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan
menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel
neoplastik.
Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen
Menjadi Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan
genetik proto-onkogen menjadi onkogen:
1)
Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah
kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein
penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2)
Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa
dengan translokasi.
3)
Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang
bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
3. Mekanisme Polimorfisme
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami
mutasi/perubahan genetik dan tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh
lain. Proses pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan
sejak lama diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan epigenetik
yang menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol molekuler perkembangbiakan
sel. Perubahan genetik tersebut dapat berupa aktivasi proto-onkogen dan atau
inaktivasi gen penekan tumor yang dapat memicu tumorigenesis dan memperbesar
progresinya.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara
sinkron dengan lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal
dalam memperoleh bahan makanan dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat menggantikan
jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari tubuh yakni suatu
proses pemendekan umur yang lazim disebut metastasis. Potensi metastasis ini
diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak diobati, kebanyakan
kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian. Kanker muncul melalui
perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian
perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan
bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi genetik,
faktor lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor
yang penting. Beberapa orang lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang
dapat mengarah ke kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi
pada gen yang disebut BRCA1 akan membentuk kanker payudara atau rahim
jauh lebih banyak daripada wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian.
Karsinogen eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan
mutasi delesi, insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi.
Mekanisme endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah
fenomena deaminasi 5-metilsitosin.
Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme
epigenetik yang melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan
5-metilsitosin masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi urasil
dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi transisi G:C→A:T.
Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh
guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan
adanya corak khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen
tertentu dalam gen yang berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa
terkena pajanan berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat
merubah karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan genetik
yang dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel karena akan dapat
diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke pembentukan neoplasia
Mutasi p53 adalah
perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker manusia dan fungsi p53
hilang secara tidak langsung baik oleh eksklusi inti, interaksi dengan
protein virus seperti pada kanker serviks, ataupun melalui interaksinya dengan
overekspresi protein mdm2. Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel
dengan mengontrol sejumlah gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya
berat.
